À l’Attention des Patients

Introduction au tétrodotoxin

Le tétrodotoxin (TTX) est une substance naturelle extraite et purifiée à partir du « poisson coffre » ou « poisson-ballon » au moyen d’un procédé breveté développé par WEX . Ce procédé fourni un produit pharmaceutique de qualité satisfaisante pour une utilisation médicale chez l’humain. Ce produit, qui contient comme ingrédient actif le tétrodotoxin, se nomme le Tectin^TM.

Le poisson coffre:    une créature bien étrange

Il existe environ 120 espèces de poissons coffres dans le monde; la plupart d’entre elles vivent en eaux tropicales ou semi-tropicales.

Le poisson coffre ou poisson-ballon, comme on le nomme parfois, est un piètre nageur car celui-ci est lent et un peu gauche. Il est donc vulnérable aux prédateurs. Son nom provient du fait qu’au lieu de fuir ses ennemis, ce poisson utilise son estomac élastique pour ingérer une grande quantité d’eau, ce qui le transforme en une grosse boule plusieurs fois sa taille normale. Certaines espèces ont même des épines sur la peau, ce qui rend le poisson coffre encore plus indigeste pour un prédateur qui voudrait le dévorer.

Le tétrodotoxin:   un moyen de défense très efficace

En plus de sa tendance à prendre beaucoup de volume lorsqu’il se sent menacé, la capacité du poisson coffre à produire du tétrodotoxin lui donne un autre puissant moyen de défense naturelle. En effet, le tétrodotoxin possède un goût horrible et représente une substance très toxique pour tout prédateur qui voudrait s’en prendre au poisson coffre.

Le tétrodotoxin du poisson coffre est principalement concentré dans certains organes comme le foie, les organes sexuels et la peau. Par contre, la chair du poisson coffre ne contient habituellement pas de tétrodotoxin. En effet, au Japon (où l’on connait le poisson coffre sous le nom de fugu), ce poisson est même considéré comme étant un met très raffiné qui ne peut être préparé que par des cuisiniers ayant une licence spéciale accordée par les autorités gouvernementales, en raison du risque considérable de provoquer un empoisonnement sérieux ou fatal en cas de mauvaise préparation ou de contamination du poisson.

L’emploi de substances naturelles en médecine

Le principe d’utiliser une substance naturelle toxique à fortes doses mais qui possède des vertus thérapeutiques à très faibles doses est bien connu de la science médicale depuis des siècles. La digitale (digoxine) est un exemple contemporain d’un tel produit pharmaceutique utile dérivé d’une substance toxique extraite à partir de la plante digitale (digitalis purpurea). Ce produit est souvent employé de façon efficace dans le traitement de sérieuses maladies cardiaques. D’autre part, la toxine botulinique (Botox®), extraite à partir d’une bactérie très toxique (Clostridium botulinum), est maintenant utilisée en toute sécurité dans le traitement de douloureux spasmes musculaires ainsi que dans certaines procédures de chirurgie cosmétique.

De la même manière, le tétrodotoxin, lorsqu’accidentellement ingéré en mangeant du poisson coffre mal préparé, est dangereux pour la santé et peut même s’avérer fatal en raison de la dose relativement élevée et variable de toxine qui peut-être absorbée. Cependant, l’application de méthodes d’extraction et de purification en vigueur dans les laboratoires pharmaceutiques modernes comme WEX, permet dorénavant de transformer le tétrodotoxin en un produit thérapeutique utile et moins toxique lorsqu’administré à des doses infimes soigneusement calibrées.

Le tétrodotoxin:   son mode d’action

On a démontré que de minuscules doses de tétrodotoxin pouvaient bloquer ou empêcher l’initiation et la propagation des petites impulsions électriques (appelées influx nerveux) qui parcourent le long des nerfs du corps humain. Ces impulsions nerveuses sont responsables de nos sensations et celles-ci contrôlent également nos mouvements musculaires ainsi que les différentes fonctions corporelles. Les expériences menées chez l’animal ont permis de démontrer que le tétrodotoxin possédait un puissant effet antidouleur (aussi appelé effet analgésique). Cette propriété serait attribuable à l’effet de blocage exercé par le tétrodotoxin sur l’influx nerveux.

Le Tectin^TM:   caractéristiques et utilisation du produit

Le produit développé par WEX ayant les propriétés précitées se nomme Tectin^TM. Ce produit a le potentiel d’apporter une solution supplémentaire au problème que représente la douleur.

L’ingrédient actif contenu dans le Tectin^TM, est le tétrodotoxin. Celui-ci est extrait à partir du poisson coffre au moyen de méthodes de purification sophistiquées. La substance est ensuite raffinée pour fournir un produit pharmaceutique propre à être utilisé chez l’humain. Le Tectin^TM est fabriqué au Canada selon les normes fédérales de Bonnes Pratiques de Fabrication. Chaque ampoule de verre de 2 millilitres correspond à une dose unique du produit, contenant 15 microgrammes / millilitre de tétrodotoxin (un microgramme correspond à 1 millionième de gramme). Le produit est destiné à l’administration par voie sous-cutanée (injection sous la peau) ou bien par voie intramusculaire (injection dans un muscle).

Le Tectin^TM est un produit antidouleur qui s’est avéré beaucoup plus puissant que la morphine lors des tests effectués chez l’animal. Son action analgésique débute rapidement après la première dose et sa durée d’action est prolongée. Les effets secondaires (ou effets indésirables) du produit sont légers à modérés et de nature temporaire.

Étant donné ces propriétés intéressantes, le Tectin^TM est en investigation clinique pour le traitement de la douleur cancéreuse d’intensité modérée à sévère ne pouvant-être soulagée par les agents antidouleurs habituels.

Statut du Tectin^TM au Canada

Tectin^TM est à l’heure actuelle un médicament d’investigation au Canada. Selon Santé Canada, un médicament d’investigation est un composé qui n’a pas encore reçu l’autorisation de mise en marché par Santé Canada. (on désigne par médicament de recherche, tout composé qui n’a pas encore été approuvé pour commercialisation par Santé Canada). Le produit est en voie d’être testé chez les patients dans le traitement de douleurs cancéreuses modérées à sévères chez qui les traitements standards ne produisent pas d’effet satisfaisant.

Les effets secondaires possibles associés au traitement avec le Tectin^TM

Jusqu’à maintenant les effets secondaires (ou effets indésirables) observés avec le TectinTM ont été de nature légère à modérée. Les effets secondaires les plus fréquents ont été: engourdissements ou fourmillements au niveau des lèvres, de la langue et, moins fréquemment, des doigts ou des orteils. Ces effets ont le plus souvent disparu spontanément en moins de deux heures. Des nausées et vomissements ont également été signalés.

 

Les besoins médicaux non-satisfaits rencontrés par le Tectin^TM

À l’heure actuelle, le traitement analgésique de la douleur cancéreuse sévère comprend généralement l’administration de morphine et autres opiacés (comme la mépéridine, par exemple). Or, un traitement au moyen de ce type de produit provoque souvent des effets secondaires importants, et il n’est pas toujours efficace. On estime que parmi les malades hospitalisés pour un cancer avancé, près de 80% d’entres eux ressentent de la douleur et environ 46% souffrent de douleurs sévères malgré leur traitement antidouleur. Par ailleurs, le traitement du cancer lui-même peut occasionner de la douleur difficile à soulager. Cette condition, nommée « neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie », est fréquemment incapacitante et se manifeste chez environ la moitié des patients qui reçoivent une chimiothérapie.

Les traitements antidouleur actuels restent donc nettement insatisfaisants pour de nombreux patients souffrant de cancer.

Le Tectin^TM est donc en développement clinique pour satisfaire le besoin d’avoir à notre disposition un analgésique (médicament antidouleur) qui est beaucoup mieux toléré que les médicaments actuels, provoquant moins de dépendance (ou addiction), et ne démontrant pas de tolérance croisée (c’est-à-dire une diminution de son efficacité) avec la morphine, tout en procurant un soulagement efficace de la douleur cancéreuse modérée à sévère non-contrôlée.

Tétrodotoxin-Expérience clinique

La recherche initiale sur le tétrodotoxin a été effectuée en Chine auprès d’environ 2,000 patients. Parmi ceux qui ont été étudiés, un groupe de 11 patients cancéreux souffrant de douleurs intenses malgré l’utilisation de médicaments antidouleurs, ont reçu le tétrodotoxin pendant 3 jours. Les patients ont signalé un soulagement de leurs douleurs en moins de 5-30 minutes et l’effet analgésique a duré entre 20 et 30 jours.

Deux études canadiennes d’innocuité (également appelées études de Phase I) ont été menées auprès de 127 volontaires sains afin d’évaluer l’innocuité de TectinTM administré par injection intramusculaire (injection dans le muscle). Les résultats ont démontré que le produit était bien toléré par les sujets. L’effet secondaire le plus fréquent a été l’engourdissement ou le fourmillement surtout au niveau des lèvres et de la langue, mais également, de façon moins fréquente, au niveau des doigts et des orteils. Ces effets indésirables ont disparu en moins de deux heures. L’information obtenue à partir d’une deuxième étude a confirmé que l’administration de tétrodotoxin par injection sous-cutanée (injection sous la peau) exerce un effet semblable à celui obtenu lors de l’injection dans un muscle.

Deux études préliminaires (également appelées études de Phase II) ont été menées auprès de malades cancéreux dont la douleur était insuffisamment contrôlée. Dans la première étude, 24 patients ont reçu Tectin^TM. Cinquante-cinq pourcent (55%) des traitements ont procuré un soulagement de la douleur et 71% des patients ont rapporté un bienfait de leur traitement avec le tétrodotoxin. Cette étude démontre que le tétrodotoxin était efficace et bien toléré. Ensuite, le produit a été testé chez 73 malades souffrant de douleurs cancéreuses malgré un traitement analgésique optimal. Les patients ont été attribués au hasard (comme si on jouait à pile ou face) soit au tétrodotoxin soit au placebo (une substance inerte). L’étude a démontré que, même s’il y avait plus de patients répondant au traitement antidouleur avec le Tectin^TM, la différence entre les deux groupes n’était pas statistiquement valable. Donc, bien que l’information recueillie suggère que le tétrodotoxin était efficace, l’étude fut arrêtée car les résultats ne semblaient pas concluants. Cela indiquait qu’il fallait poursuivre avec de nouvelles études cliniques.

Les données préliminaires obtenues à partir d’une étude à long terme indiquent que le soulagement de la douleur obtenu avec le tétrodotoxin administré en cycles répétés de 4-jours de traitement est maintenu et, qu’aucun effet de tolérance (diminution de l’effet avec le temps) n’est observé.

Étude clinique en cours

Étant donné les résultats encourageants obtenus avec le Tectin^TM jusqu’à ce jour, une étude définitive (également connue sous le nom de Phase III) a été démarrée. Celle-ci est actuellement en cours. Le titre de cette étude (TEC-006) est le suivant :

Étude multicentrique, randomisée, à double-insu, en groupes parallèles, portant sur l’efficacité et l’innocuité de Tectin^TM versus placebo, administré par voie sous-cutanée, dans la douleur non-contrôlée modérée à sévère chez les patients cancéreux.

L’étude vise à déterminer l’innocuité et l’efficacité de Tectin^TMdans le soulagement de la douleur et l’amélioration de la qualité de vie des patients. D’autre part, le début du soulagement de la douleur ainsi que sa durée seront également mesurés. L’étude déterminera aussi la capacité de Tectin^TM à réduire la consommation des autres médicaments antidouleurs. On mesurera également les fonctionnements émotif et physique des malades.

Cent-vingt (120) patients souffrant de douleur modérée à sévère d’origine cancéreuse, insuffisamment soulagée par les traitements antidouleurs classiques seront assignés par randomisation (comme par exemple pile ou face) soit au groupe traité avec Tectin^TM soit au groupe placebo (une substance inactive). Le Tectin^TM (ou le placebo) sera administré par injection sous la peau à raison de 30 microgrammes (un microgramme est égal à un-millionième de gramme). Cela sera répété deux fois par jour pendant 4 jours. Les patients seront évalués et suivis pour 15 jours ou plus, jusqu’au retour de la douleur.

À la fin de l’étude, chaque patient ayant participé aura le choix de poursuivre le traitement avec le tétrodotoxin (le médicament actif), selon la recommandation de leur médecin.

Autres études

La manifestation de « neuropathie périphérique induite par la chimiothérapie » constitue un problème thérapeutique majeur limitant la dose de chimiothérapie qu’il est possible d’administrer au patients cancéreux. Ce problème provoque fréquemment chez le patient des sensations d’engourdissements, de fourmillements ou de brûlures souvent au niveau des extrémités. Les symptômes peuvent-être extrêmement douloureux ou incapacitants car ceux-ci peuvent causer une perte importante d’autonomie et de qualité de vie. Il existe malheureusement très peu de traitements efficaces pour cette douleur induite par le traitement chimio-thérapeutique.

Les expériences menées chez l’animal avec le tétrodotoxin ont indiqué que cette substance pouvait-être efficace dans la douleur induite par les traitements de chimiothérapie. Étant donné ce besoin médical important et non-satisfait par les traitements actuels, une étude canadienne supplémentaire avec le Tectin^TM est en voie de planification et cette étude sera lancée prochainement. L’étude, portant le numéro TEC-007, s’intitule :

Étude de Phase IIa, multicentrique, randomisée à double-insu du tétrodotoxin (Tectin^TM) versus placebo dans le traitement de la douleur neuropathique modérée à sévère induite par la chimiothérapie chez les patients souffrant de cancer

L`étude vise à déterminer l’innocuité et l’efficacité de TectinTM chez les patients souffrant de douleurs neuropathiques induites par la chimiothérapie. D’autre part, le début du soulagement de la douleur ainsi que sa durée seront également mesurés. L’étude évaluera aussi la capacité de TectinTM à réduire la consommation des autres médicaments antidouleurs. Finalement, il sera déterminé si le TectinTM aide ou non à réduire les symptômes autres que la douleur.

Autres indications

WEX concentre ses ressources actuelles sur le développement du Tectin^TM dans la douleur d’origine cancéreuse. Cependant, la société génère également de l’information clinique et préclinique sur d’autres utilisations cliniques possibles pour le Tectin^TM. Des études cliniques appropriées seront envisagées ultérieurement pour développer ces nouvelles indications.

 

Donna Shum

(604) 676-7896

donnas@wexpharma.com